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历届诺贝尔生理学或医学奖(1901-2008)

2019-10-25 08:04  作者:admin 点击:次 

  在贝林生活的时代,传染病是全世界人类死亡率中占第一位的疾病。对于传染病的预防和治疗没有有效的方法。贝林开始了这方面的研究。当豚鼠“感染上”白喉后,他就把碘化物注入这种动物,白喉杆菌被及时地消灭了,但大多数豚鼠也死了。所幸的是,极少数的豚鼠不仅没因白喉而死,也没因碘化物而死。在贝林的多次实验中,大批豚鼠已经死亡。为了继续试验,贝林不得不把那些在实验中幸免于死的豚鼠又用于实验,它们再次被注入新鲜的、活的白喉杆菌。贝林等待着这些豚鼠出现感染。然而奇怪的是,这种接种过白喉杆菌并幸存下来的豚鼠竟没有重新被白喉杆菌所感染。他从已愈的豚鼠中抽出一点血,将其血清与新鲜白喉杆菌混合,注入一只健康的、未经处理过的豚鼠体内,结果是:该豚鼠保持着健康状态。说明注入的具有免疫力的动物血清使白喉杆菌不能进一步繁殖、蔓延。不仅如此,他们还进行了对照实验,给健康豚鼠注入一份不加免疫血清的白喉杆菌培养液,这些豚鼠后来出现白喉的典型症状而死去。显然,在相同条件下,是否注入免疫血清是豚鼠是否患病的决定因素。

  19世纪时疟疾流行,印度每年死于疟疾者达百万人。热带病学先驱A·拉韦朗1880年在疟疾患者的血液中发现疟原虫;P·曼森1893年提出疟疾由蚊传播的假说。1895~1898年罗斯为证实曼森的假说进行深入的研究并得到曼森的帮助。他首先证明饮用污染了受感染成蚊或幼虫的水不会患疟疾。他学会鉴定蚊种,让蚊吸吮疟疾患者的血液,他在蚊胃中发现疟原虫的配子体和囊合子。进而他研究了疟原虫在鸟体内的生活周期,在蚊的唾液腺中观察到疟原虫子孢子,证实蚊是鸟类疟疾的传播媒介。同年意大利的G·B·格拉西等描述了恶性疟原虫在按蚊体内的发育过程。

  哥本哈根芬森医用光线年,芬森开始潜心研究光线对有机体的影响的问题。他大胆提出了自已的想法:光谱中不同性质的光线,它们作用的时间和强度不同,对有机体的影响也可能各不相同。他首光分析了阳光照射对天花病人的危害。通过实验,他发现光谱中高折射的紫端光线,使天花病人皮肤发水疱,轻则留下麻点,重则丧命。这些蓝紫光和紫外光被称为化学性光线。他还发现光谱的另一端低折射的红光和红外线,它们属热射线,化学影响性极小,能加快天花痊愈,还能预防正常光照下引起的并发症。经过几年夜以继日的辛劳,他把空心位的平凸透镜充满含硫酸铜的氨水溶液作为聚光器和滤光器;或用碳精电弧灯作光源,用石英棱镜分光,再用两个平凸透镜聚光。这样,就可以得到一束聚焦的化学性光线。他在细菌培养中证实:这种聚焦的化学光线月,他在第一位狼疮病人身上试用这种治疗方法。经过一段时间,病斑消失,皮肤恢复正常。1896年,他发表了《聚集的化学性光线在医学中的应用》的论文,立即轰动了全欧洲。

  从1890年开始,巴甫洛夫进入了消化系统的研究。他发明了新的实验方法,不是用被麻醉的动物做急性实验,而是用健康的动物做慢性实验,从而能够长期观察动物的正常生理过程。他还创造了多种外科手术,把外科手术引向整个消化系统,彻底解释了神经系统在调节整个消化过程中的主导作用。巴甫洛夫因在消化生理学方面的出色成果而荣获1904年诺贝尔生理学或医学奖,成为世界上第一个获得诺贝尔奖的生理学家。

  1881年他创用了固体培养基划线分离纯种法。此后,他转向结核病病原菌研究。他改进染色方法,发现了当时未能得到的纯种结核杆菌。为了大量培养出纯种的结核杆菌,他又改用在凝固的血清上接种培养,并将培养出的纯种结核杆菌制成悬液,注射豚鼠的腹腔,发现4~6周后豚鼠死于结核病。他用实验证明结核杆菌不论来自猴﹑牛或人均有相同症状,进而阐明了结核病的传染途径。1882年3月24日科赫在德国柏林生理学会上宣布了结核杆菌是结核病的病原菌。科赫为研究病原微生物制订了严格准则,被称为科赫法则。科赫法则的提出不仅为研究病原微生物制定了一套方法,并激发了人们对纯培养物的研究,促进了防治各种传染病有效方法的建成。

  1880年拉佛朗发现了引起疟疾的病因,肯定不是细菌而是原虫。这是由原虫——一种单细胞动物致病的,而非由细菌致病的第一个病例。他1896年进入了巴斯德研究所,从而把他的晚年奉献于热带病的研究。

  俄国科学家梅契尼科夫的主要贡献是发现了吞噬细胞, 建立了细胞免疫的“吞噬学说”, 认为机体中吞噬细胞吞噬异物和抗原是免疫的主要途径。艾利希是体液免疫的倡导者。他证实了毒素以及非毒素均能在体内诱发抗体产生,并且抗体能在体外中和相应的诱导原,发生凝集、沉淀等现象。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象,主要是体液中产生了相应抗体,从而确立了体液免疫学说,也给E. A. von Behring 抗毒素治疗方法极为重要的支持,使之合理化。他在1897年发表的关于白喉抗毒素的重要文献中对抗原抗体反应的定量研究,对抗体特异性与化学结构的关系以及补体与抗原抗体复合物结合的本质等理论和提出了重要解释,为免疫化学和血清学做出了重要的贡献。

  科歇尔与研究感染过程的细菌学家Tavel合作,于1892年出版了《外科感染疾病讲座》。由于科歇尔被邀请给军医讲课,他便对枪弹伤作了试验研究。1880年发表了《枪弹伤》,1895年创立了小口径枪弹伤的理论。他开创了从胆管最低部摘除胆石的手术,并改进了有关十二指肠的所有手术。科歇尔的其他重要工作涉及肠梗阻、男性生殖器官疾病、脊柱损伤及骨折。他著的《外科手术理论》发行6版并被译成多国文字。科歇尔著的《甲状腺疾病》对甲状腺肿大的病因、症状及治疗进行了研讨,他提出的甲状腺生理及病理的新观点引起了争论。

  科塞尔发现核素是蛋白质和核酸的复合物。他小心地水解核酸,得到了组成核酸的基本成分:鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶,还有些具有糖类性质的物质和磷酸。确定了核酸这个生物大分子的组成之后,随之而来的问题是这些物质在大分子中的比例,它们之间是如何连接的。斯托伊德尔(H. Steudel)找到了前一个问题的答案。通过分析,他发现单糖、每种嘌呤或嘧啶碱基、磷酸的比例为1∶1∶1。科塞尔及其同事发现,如果小心地水解核酸,糖基团与含氮的基团是连在一起的。科塞尔还对核酸与蛋白质的结合方式进行了研究。他发现有些物种的核酸与蛋白质结合比较紧密,有些则比较松散。

  古尔斯特兰德把人眼作为光学系统研究,最早研究角膜的散光,提出模型眼的概念。他还研究了人眼的调节机制﹑视觉成像理论等,提出有关人类眼睛的新的更为精确的概念。另外他在研究人眼睛的散光﹑斜视﹑白内障﹑屈光学等也有重大贡献。他从理论到实验对几何光学﹑生理光学和眼科学做出了贡献。

  卡雷尔在研究所的早期研究工作是有关器官的复位或移植。为了使手术成功,必须保证器官有适当的血液供给,为此他创造了一种新技术,能够把血管很好地衔接缝合起来。他在1912年成功地做了这种缝合,仅仅需要缝三针。差不多在此同时,兰斯泰纳发现了血型,使输血得到了实际应用,这种血管缝合术对输血是有用的。后来随着抗凝血剂的发展,输血不再需要缝合了,但是对于现今经常施行的许多外科手术,这种缝合术仍是重要的。卡雷尔因此项成就被授予1912年诺贝尔生理学或医学奖。这种缝合术本身仍不能使或复位成为可能。于是卡雷尔继续研究用灌入法使器官或其一部分存活下来,这就是使血液或血液代用品持续不断地经由器官自身的血管流过器官。他曾审慎地做过一个实验,使一个鸡胚的心脏存活并生长达34年以上(必须定期修整),大大超过鸡的正常寿命,这引起人们极大的兴趣。为了更有效地进行实验,他与林德伯格合作,在三十年代设计出一种防菌的灌注器,即所谓“人工心脏”。卡雷尔在第一次世界大战时在法军中服役,他发明了一种抗菌液,主要是次氯酸钠的溶液,降低了伤口感染的死亡率。

  里歇证实了被动免疫现象:将一个免疫动物的血清输到另一个动物体内,可使它也产生免疫性1890年12月16日他第一次将抗血清注入人体,开创现代血清疗法的先河。他的另一重大成就是发现过敏反应。这与当时人们所知的免疫现象呈现相反表现。海葵毒液的甘油溶液给狗注射后,一般经过3~4天即能引起狗的中毒与死亡,但有的狗并不中毒而存活下来,可是给这种狗再次注射极小量(仅为第一次注射量的1/20)的毒液时试验动物立即出现极其严重的反应而死亡。这表明机体与一种物质接触后,对该物质的敏感性大大增高。里歇称这一现象为“过敏反应”。进一步研究发现不同致敏物质在人体和动物所引起的过敏反应,其症状是相似的。1907年他将过敏动物的血液注射于正常动物,后者也出现过敏反应。从而认为,引起过敏反应的物质是一种血液中的化学物质。过敏反应的发现引起医学界的极大重视,对这个现象的研究成为免疫学中的一个重要分支。

  大学毕业后,巴拉尼留在维也纳大学耳科诊所工作,当一名实习医生。由于巴拉尼工作很努力,该大学医院工作的著名医生亚当·波利兹对他很赏识,对他的工作和研究给予了热情的指导。巴拉尼对眼球震颤现象进行深入研究和探索,经过3年努力,于1905年5月发表了题为《热眼球震颤的观察》的研究论文。这篇论文的发表,引起了医学界的关注,标志着耳科“热检验”法的产生。巴拉尼再深入钻研,通过实验证明内耳前庭器与小脑有关,从此奠定了耳科生理学的基础。1909年,著名耳科医生亚当·波利兹病重,他将主持的耳科研究所的事务及在维也纳大学担任耳科医学教学的任务全部交给了巴拉尼。繁重的工作担子压在巴拉尼肩上,他不畏劳苦,除了出色地完成这些工作外,还继续对自己的专业进行深入研究。1910年至1912年间,他的科研成果累累,先后发表了《半规管的生理学与病理学》和《前庭器的机能试验》两本著作。由于他工作和科研有突破性的贡献,奥地利皇家授予他爵位。

  威尔斯泰特在 A. von·拜耳指导下学习化学, 毕业后从事生物碱研究。1894年因研究古柯碱结构获博士学位。除植物色素外,他在莨菪碱、古柯碱和糖酶、蛋白酶、脂肪酶以及催化剂的研究中均有所建树。威尔施泰特1905年开始研究叶绿素等植物色素的化学结构,由于在这方面的成就获1915年诺贝尔化学奖。

  鲍台的早期研究显示,人和动物的血清中有一种活性物质,被称为Alexine(补体)。这种物质在血液里起着中介的作用,是一组球蛋白,能扩大和补充机体的免疫应答。1901年,他发现了补体,创立了补体结合试验。1906年他们又一起发现了百日咳杆菌。他还与德国细菌学家瓦色曼(1866年—1925年)共同发现了检验梅毒的反应,称为鲍-瓦氏反应。

  曾设计了测定血流中气体张力的微小压力计,阐明了肺部气体交换的真相(分压差说),从而否定了其师玻尔(C. Bohr)的分泌学说。此外,还设计了用一氧化氮的血液循环每分容量测定法、肺活量计、自行车式作业计等。

  1918年迈耶霍夫参加基尔大学的教学工作并献身于肌肉的生物化学研究。我们知道,肌肉中含有糖原,半个多世纪以前,贝纳尔已经在肝脏中发现了这种物质。十年前,霍普金斯及其同事们已经指出,活动着的肌肉会蓄积乳酸。迈耶霍夫精细地进行了一系列实验后指出,在所消失的糖原同所出现的乳酸之间存在着一定数量的关系,而且在此过程中并不消耗氧。活动肌肉中所发生的是厌氧的糖原酵解作用。迈耶霍夫还证明,如果肌肉在活动之后休息,则一部分乳酸被氧化。通过这一方式形成的能量,使大部分乳酸再转变为糖原成为可能。迈耶霍夫所获得的成果开创了新的研究领域,这方面的工作后来由柯里夫妇继续进行下去,他们研究出糖原转变为乳酸的详细步骤,这就是通常以迈耶霍夫本人和他的一位同事的名字命名的“恩布登-迈耶霍夫路径”。

  19世纪后叶至20世纪初,许多学者推测糖尿病与胰腺激素有关系,但口服动物胰脏治疗糖尿病无效。班廷推想,口服动物胰脏后,其中的激素可能在胃中为胰蛋白酶所破坏,若结扎动物胰管使产生胰蛋白的细胞萎缩而产生胰岛素的细胞不受影响,并将胰腺提取物注射应用,当可生效。1921年多伦多大学研究糖代谢的专家麦克劳德教授给他提供实验室,派贝斯特为助手。班廷和贝斯特结扎狗的胰导管6~8周后,摘出胰腺进行提取,将提取物给实验性糖尿病的狗注射,证明其有降低血糖﹑治疗糖尿病的作用,他们称此物为岛素。继之,擅长生物化学的J·B·科利普也参加改进提取﹑纯化岛素的工作,他们终于提得较纯的岛素,并将其名称改为胰岛素。1922年利用胰岛素进行第一例临床试验,获得成功。麦克劳德又改进提取方法,使胰岛素能批量生产,挽救了许多糖尿病人的生命。

  1887年英国生理学家A·D·沃勒用毛细管静电计记录了心动电流图。1895年爱因托芬在此基础上开始心脏动作电流的研究,改进了德·阿森瓦尔氏的镜影电流计。1903年他设计了弦线mm的镀银石英丝代替动圈和反射镜记录心动电流及心音,克服了以往仪器的惰性大,记录波动有误差以及需要繁琐的数学计算等缺点。他又确定了心电图的标准测量单位,即描记的影线mV的电位差,在横坐标上移动1cm为0.4s。采用P﹑Q﹑R﹑S﹑T等字母标出心电图上的各波,并选择双手与左脚安放电极板,组成三种标准串联。1912年研究了正常心电图的变动范围,并提出“爱因托芬三角”理论。

  菲比格使动物人工致癌的方法被认为是一个很大的进展。他首先完成了老鼠致癌的实验,使老鼠得了胃癌,因此赢得国际声誉。接着又把癌瘤移植到其他老鼠身上,使这些老鼠也患了癌症,从而发现了致癌寄生虫,揭示了癌症病理的一个方面。1902年,他从一批很不一般的蟑螂身上找到了胃癌存在一种被称作“肿瘤蝶旋体”的寄生物来源,说明癌是由慢性刺激引起的,由虫的代谢产物的机械和化学刺激所引起。

  1883年,贾雷格在一家精神病院任职。1887年他发表论文,建议在精神病患者体内感染疟疾或丹毒以引起热病,起到治疗精神病的作用。1890年他出任神经精神病院院长,1917年第一次试用该法成功。减轻症状的病例引起了他认真的观察和思索。他终于发现,这些病人在病情好转之前,往往先出现一种发热性疾病或者一种化脓性疾病。认为这两者之间可能存在着因果关系,于是他推想,可否故意使这种麻痹性痴呆患者发生一种热病,以治疗麻痹性痴呆,然后再将该种热病治好。他把这种设想于1887年写成一篇论文,在医学杂志上发表。但这是要冒很大风险的,所以他在30年的时间里始终未试用过。

  尼科尔发现斑疹伤寒的病原体是立克次氏体,以虱、蚤等作为传播媒介。他成功鉴别出两种斑疹伤寒,即由体虱传播的流行性斑疹伤寒和由鼠蚤传播的地方性斑疹伤寒。他的发现为预防和治疗斑疹伤寒提供了理论依据和具体途径。尼科尔在黑热病、波形热、猩红热等病症方面也有新的发现,并研制出多种防治传染病的血清和疫苗。

  1887年艾克曼领导脚气病研究室,他将被认为脚气病病原的球菌接种动物,未能引起脚气病。1890年他偶然发现供实验用的鸡群患了多发性神经炎,其症状似人类的脚气病,表现为下肢麻痹并伴有呼吸困难和发绀;他将鸡群移至另处,疾病迅即痊愈。他发现这是由于鸡饲料变化的结果。他以为精白米在肠内微生物作用下产生的有毒物质引起脚气病。经过大量的实验证明带壳的糙米有预防和治疗脚气病的作用。他首先发现食物中含有生命必需的微量物质,为后来维生素在营养学中的作用奠定了基础,从而最终发现了维生素B1。

  霍普金斯充分利用自己当医生前做实验助手掌握的技术,查明了动物仅靠三大营养素是不能生存的,还必须有一些微量元素的补充。他发现用合成饲料喂养的白鼠体重减轻,但在饲料中加上牛奶,老鼠的体重便有所恢复。于是他在牛奶中发现了有促进生长作用的维生素B2。

  奥伊勒主要研究糖发酵和发酵酶。第一个揭示酶和底物可通过羧基和氨基连接,为研究酶促反应机理做出贡献。哈登研究奥伊勒辅酶结构和性质,指出酶分子中除蛋白质外,还有非蛋白质即辅酶。并用实验方法提纯出酒化酶的辅酶,证明它是糖与磷酸生成的特殊脂,合酶演说得到进一步发展。奥伊勒因酶化学中重要贡献,于1929年与哈登同获诺贝尔化学奖。

  1896年兰德施泰纳对血清学和免疫学产生兴趣,将化学方法引入血清学研究,发现不同人的血清与血细胞混合后可发生凝集反应。1901年用抗A血清和抗B血清将血液分成A﹑B﹑C(后称O)三型。1902年他的同事发现AB型。1904年他与J.多纳特提出诊断阵发性寒冷性血红蛋白尿的试验,并阐述了此病的发病机理。他用化学和血清学技术区分出不同的血红蛋白;与合作者发现凝集素α1和α2、MN等血液因子,一种仅存在于黑人血液中的因子及Rh因子等。

  费歇尔从胆汁中的主要有色物质胆红素入手研究砒咯色素。第一个研究成果是血红蛋白质的非蛋白部分。研究表明,血红蛋白质是由CH基联结起来的4个不同取代吡咯,中心有铁原子大环结构。1929年,他证明胆汁色素是由卟吩氧化降解产生的线年发表有关胆红素合成论文。20世纪30年代,费歇尔研究叶绿素结构问题,发表100多篇有关论文,着重论证了叶绿素卟吩取代时中心有1个镁原子。这些研究成果为最后合成叶绿素铺平道路。

  20世纪20年代瓦尔堡发明了研究组织薄片耗氧量的检压计——瓦尔堡氏检压计。他长期从事光合作用研究,在光合作用的量子效率和机理方面独辟蹊径。他研究癌细胞多年,发现恶性生长细胞的耗氧量比正常细胞低。在研究细胞呼吸时,他证明呼吸酶是一种含铁的蛋白质,称之为铁氧酶。1932年,他和他的同事们共同发现了黄酶,并证明其辅基是核黄素的衍生物。1935­—­­1936年,他又与同事们一道分离出了吡啶核苷酸,并确定了其结构和作用。1937­­—1938年,他阐明了磷酸三碳糖氧化与形成腺苷三磷酸相偶联的机理,从而在研究能量代谢方面揭开了新的一页。

  1894年谢灵顿发现支配肌肉的神经含有感觉神经纤维和引起肌肉收缩的运动神经纤维。他证明在反射活动中,当一群肌肉兴奋时,相对的另一群肌肉就被抑制。这种交互神经支配理论被称为谢灵顿定律。他把感官分为3类,并阐明了突触的功能。他首先划出大脑皮层的运动区,进而确定了控制身体各部分感觉和运动的区域。他于1906年出版的《神经系统的整合作用》一书,对现代神经生理学特别是脑外科和神经失调的临床治疗均有重大影响。此外,他在布朗研究所工作时,在研究霍乱和白喉抗毒素方面也有重要的贡献。阿德里安开创了从单一的神经纤维、肌肉纤维和感受器导出的活动电位扫描技术,使对这些领域的刺激生理学的认识有了划时代的发展。他对皮肤和肌肉的机械感受器中“全无定律”的证明和1926年对适应现象(阿德里安定律)的发现尤为著名。

  许多科学家注意到孟德尔的分离定律与在减数分裂中观察到的染色体的行为方式非常吻合。然而,摩尔根以充分的理由继续以怀疑的态度看待孟德尔定律,特别是独立分配定律。在当时,已知道遗传性状比染色体的数目多,所以每一个染色体必然控制许多性状。当时还知道染色体是作为一个整体遗传的,因此各种性状必定与单条染色体联系在一起并被认为是一起遗传的。1908年摩尔根开始用具有四对染色体的黑腹果蝇进行了繁殖试验。摩尔根用突变型得到的最初结果证明了孟德尔的分离定律,但由于他发现突变白眼果蝇总是雄性的,因而很快找到了连锁的证据。因此,他对孟德尔定律作了唯一必要的修改——独立分配定律只能应用于位于不同的染色体上的基因。摩尔根发现当同源染色体在减数分裂中配对,并且在所谓“交换”过程中交换遗传物质时连锁就会消失。当基因同染色体紧密相连时,基因连锁就不大可能消失,因此,通过记录连锁消失的频率,基因在染色体上的位置就能描绘出来。摩尔根和他的同事于1911年作出第一张染色体图。

  惠普尔的主要研究兴趣是胆色素,他想,既然胆色素是血色素在体内形成的,就应当从它的形成着手,找出人体调控血色素的方法。因此,他在1917年开始一系列的实验,他给狗放血造成贫血,然后注意观察新的血红细胞是如何形成的;他给狗饲以各种饮食,观察对血红细胞的形成有什么效用,发现肝是其中最为有效的一种食物。曼诺特对血液病特别是恶性贫血有兴趣。患此疾病时红血球数目进行性下降,常能危及生命。早在20世纪20年代初期惠普尔曾报道过食用食物中的肝脏可以显著提高贫血病人红细胞数量的许多试验(尽管未涉及到恶性贫血)。这些报道对曼诺特有很大启发。曼诺特已确定恶性贫血是由于缺乏维生素引起的营养缺乏病,因为这种病常伴有胃液中缺少盐酸。由于消化功能减退,导致某种维生素的吸收量低于正常。这并不影响贫血病人的食谱中食用肝脏,因为已经了解肝脏内含有丰富的维生素。1924年曼诺特与其助手墨菲开始对恶性贫血病人用进食肝疗法,最终取得了成功。

  斯佩曼在结扎两栖类受精卵的大量实验工作中证明,到16细胞期的细胞核的发育潜能与未分裂受精卵的发育潜能没有区别,否定了魏斯曼的决定子理论。之后,他又进行了一系列实验,提出两栖类原肠胚的背唇为“组织者”,即移植早期原肠胚的小块背唇至另一胚体(原肠胚)腹侧后,可诱导宿主胚胎形成一个第二胚胎。并提出“诱导者”学说,即一种胚胎组织(诱导者)可影响其邻近的细胞、组织向一定方向分化。斯佩曼由于发现了胚胎诱导作用,即在胚胎发育中的“组织者”效应,推进了实验胚胎学的发展。

  圣乔其研究了机体如何利用抗坏血酸的问题,并指出匈牙利红辣椒含有丰富的抗坏血酸。1936年,他分离出某些黄酮,它们具有改变毛细血管渗透性的特性,即改变物质通过毛细血管壁的能力的特性。尽管这些物质是否是维生素还未完全确定,但是至少在一段时间里它们被称为维生素P。圣乔其也利用华伯的方法来研究切碎了的肌肉组织对氧的吸收。如果系统照原样不动,则当组织中某种物质耗尽时,氧的吸收率会消失。圣乔其试着添加一些想象中有可能位于与吸收有关的化学变化途径中的物质,亦即从乳酸到二氧化碳的化学变化途径中的物质。1935年他发现四种密切相关的四碳化合物——苹果酸、琥珀酸、延胡索酸和草酰乙酸中的任何一种可用于恢复活力。因为这四种化合物中的每一种都能单独起恢复活力的作用,故而得出下述推断:机体可将它们互相转变,并且或许这四种化合物均位于化学变化的途径上。克雷布斯继续按此路线进行了研究,并且利用了圣乔其的发现,再加上他自增添的材料,从而确立了三羧酸循环。

  海门斯与他的父亲一起证明了颈动脉窦和主动脉弓的内壁有压力感应器,颈动脉体和主动脉体中有化学感受器,它们分别感受血压和血液中化学成分的变化。他们父子俩还证明了在呼吸和血压的调节机理中,除了对中枢的直接作用外,还有外周反射机理,尤其是外周的化学性反射机理。他们的这些成就轰动了世界生理学界和药理学界,他们使用的两种动物实验制备也成了生理学与医药学的经典方法。

  杜马克的第一例临床试验是在他的女儿身上进行的。他的女儿由于针刺引起链球菌感染,一种药物使她神奇地得到康复。后来巴黎巴斯德研究所的医学家发现这种药对链球菌的作用是通过其分子中的苯磺酰胺部分发挥作用的,从而发明了磺胺类药物。

  1929年达姆研究母鸡是如何合成胆固醇的问题。在实验中,他用合成的食物来喂养母鸡,在这种条件下,母鸡的皮下和肌肉内出现了细小的出血点。这种出血现象似乎表明母鸡得了坏血病,因此他在食料中添加了柠檬汁,他所采用的这种治疗方法,是一个半世纪前由林德首先提出的。但这无济于事。于是,达姆试用别的食物添加剂,他把各种维生素分别加入食料中,这些维生素自从艾克曼时代以来,已被发现是食物中的痕量重要成分。结果毫无作用,因此他不得不得出这样的结论:还有一种迄今未知的维生素。因为这种维生素似乎是血液凝结所必需的,所以他称之为“维生素K”,之所以这样命名,是由于在德文中“凝结”一词的拼法为“Koagulation”。多伊西由于进一步发现维生素K以及其结构和生理作用,而与亨利克·达姆共同获得1943年诺贝尔生理学或医学奖。

  1900年厄兰格进入约翰斯·霍普金斯大学生理教研室,之后他又到威斯康星大学新建的医学院任生理系主任。伽赛尔即是他的学生之一,并在此与他协作。20世纪20年代他们研究神经纤维的电学性能,得出了非常精确的数据。他们并未采用艾因托文所应用的高敏感度示波器,而是应用布劳恩的示波器来放大所检测的电流。他们应用这种方法测出不同的神经纤维是以不同的速度来传导冲动,传导的速度与纤维的粗细成正比。

  弗莱明在研究细菌时发现,在只接种了葡萄球菌的培养基上,竟然长出了青霉。当他正在为培养基受到霉菌的污染而懊恼时,一个偶然的现象引起他的注意:培养基的其余部分都布满了葡萄球菌的菌落,只有青霉菌菌落的周围没有葡萄球菌的菌落。这是为什么呢?弗莱明经过深入的研究发现,青霉能够产生一种杀死或抑制葡萄球菌生长的物质,他把这种化学物质叫做青霉素。后来,钱恩在牛津调查研究弗莱明关于溶菌酶的发现时,偶然发现了弗莱明对青霉素所进行的研究。他告诉了弗洛里,于是他们一起开始对青霉素进行探索。弗洛里早年研究细菌和霉菌分泌的抗生物质,1939年以后与钱恩等人从化学﹑药理﹑毒理等方面系统研究青霉素。1941年用青霉素治疗9例人类细菌感染取得成功。

  自发突变是一种频率很低的突变,仅靠自发突变无异于守株待兔。缪勒通过一系列实验在这方面取得突破性的进展:用较高剂量的X射线处理精子,能诱发生殖细胞发生真正的基因突变。在用X射线处理果蝇的同时,再以数千个未经处理的果蝇作为对照,除基因突变外,X射线也能造成基因在染色体上的次序重新排列,且这种情况占有很高的比例,还能造成较大片段的染色体畸变,如缺失、断裂、易位、倒位等。X射线处理并非是使该染色体上存在的全部基因物质都发生永久性的改变,常常只影响到其中一部分。受处理的基因复制产生两个或两个以上的子代基因,往往只有其中一个发生突变,似乎表现出某种滞后效应,X射线处理并未显著提高回复突变率。这说明诱变的发生也是随机的,诱变剂并不对已发生突变的基因青睐有加。用不同剂量的X射线,在生命周期的不同时刻和不同条件下处理果蝇,将得到不同的结果。缪勒的工作表明,在使用剂量的范围内,隐性致死因子并不直接随所吸收的X射线的能量而变化,而是更接近于随能量的平方根变化。

  诺思罗普主要研究酶的离析与结晶化问题,首选离析出细菌病毒,确定酶的核蛋白性质与化学反应规律,第一个在实验定制备出胰蛋白酶。1941年获结晶状白喉抗毒素。斯坦利主要研究病毒学。1935年首次获得病毒结晶体,证明病毒是蛋白质的。1936年从结晶病毒中离析出核酸,还对流行性感冒、病毒变种及繁殖进行了大量研究。20世纪20年代,许多生物化学家认为酶是附着在胶体上的低相对分子质量物质,而萨姆纳则相信酶是蛋白质。斯坦利从1917年开始用刀豆粉为原料,分离提纯其中的脲酶。1926年他成功地分离出一种脲酶活性很强的细小晶体,并经各种试验证明这些细小晶体是蛋白质。这是生物化学史上首次得到的结晶酶,也是首次直接证明酶是蛋白质,推动了酶学的发展。1937年他又得到了过氧化氢酶的结晶,还提纯了几种其他的酶。

  正常人体血糖浓度维持在一个相对恒定的水平,这对保证人体各组织器官的利用非常重要,特别是脑组织,几乎完全依靠葡萄糖供能进行神经活动,血糖供应不足会使神经功能受损,因此血糖浓度维持在相对稳定的正常水平是极为重要的。正常人体内存在着精细的调节血糖来源和去路动态平衡的机制,保持血糖浓度的相对恒定是神经系统、激素及组织器官共同调节的结果。神经系统对血糖浓度的调节主要通过下丘脑和自主神经系统调节相关激素的分泌来合成的。激素对血糖浓度的调节,主要是通过胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素及甲状腺激素之间相互协同、相互颉颃以维持血糖浓度的恒定。肝脏是调节血糖浓度的最主要器官。

  在化学公司,米勒的工作一是合成新的杀虫剂,从事化学合成研究;二是检查合成新药是否具有杀虫效果,即从事生物学实验。他发现DDT是其中最有效的杀虫剂。虽然DDT的母体在上个世纪就已经被合成了,但其生物活性却是米勒首次发现的。DDT的合成及其触杀作用的发现,是米勒对人类的贡献。DDT在防治植物虫害以及人体免遭节肢动物传播疾病方面发挥了巨大威力。

  梯塞留斯1925—1932年在乌普萨拉大学研究电泳方法,用以分离悬浮液中电荷不同的蛋白质成分,并于1930年获得博士学位,此后留校任教。曾到普林斯顿大学进修学院从事研究工作。1937年回乌普萨拉大学任生物化学教授,他用电泳法分离了血清中化学构造相似的蛋白质成分。1940年研究用吸收层析法分离蛋白质及其他物质。

  赫斯初为眼科医师,后转而研究生理学,对自主神经系统发生兴趣。他用小电极刺激或破坏猫和狗脑的某些特定部位,发现自主功能的中心位于脑底部——延髓、间脑,特别是下丘脑。他把每一种功能的控制中心定位得极为精确,只要刺激猫下丘脑的某一固定点,就能使猫表现出遇到狗时那样的行为模式。莫尼兹曾经注意到,在埃及的木乃伊中,不知道为什么,有几具的头盖骨上有洞。为此,他仔细查阅了有关资料,得知是治疗癫痫病留下的痕迹。另外,有些外伤患者,在极偶然的情况下不得不切除脑前叶的外侧面。他发现,这些人手术后比受伤前变得温顺多了。根据这些事实,莫尼兹对那些性格异常的慢性精神分裂症和严重强迫症的患者,实施了脑前叶白质切除手术。经过手术后,这些患者无不变得非常驯良和温顺。这种被人们称为“脑白质切除法”的手术曾风行一时。

  1930年,一位名叫哈托曼的人患了阿狄森病,若不采取必要的措施,必将衰竭死亡。医生用牛犊的肾上腺皮质提取液挽救了这位患者的生命。人们给这种提取液中的有效成分取名为皮质激素。肯德尔看到这篇报道后,马上着手进行分离提纯皮质激素的试验。为了保证提取原料的来源,他与从前工作过的帕克·戴维斯制药公司签订了合同,把该公司用于提取肾上腺素的副肾中的皮质部分留给肯德尔实验室使用。他们一共用了近3万kg的副肾。经他分离提纯的皮质激素是一种脂溶性化合物与具有高度亲水性的类化合物的混合物。他从这种混合物中分离出8种化合物。他认为,其中化合物质E的皮质激素活性最大。就在这个时候,瑞士的赖希斯坦因从皮质激素中分离出了26种化合物,并且明确了其中11种化合物的结构,远远领先于肯德尔。在第二次世界大战期间,肾上腺皮质提取液曾被用于小型试验,结果发现,该物质可以大大提高人的抗氧能力。于是,美国马上以国家级规模大力开发肾上腺皮质激素的合成研究。由肯德尔博士负责。尽管在化合物结构的研究上输给了瑞士的研究小组,但这次有大制药公司加盟,并且列入了国家级项目,肯德尔下决心一定要取得胜利。遗憾的是,这次还是让对手抢了先。不过由于合成步骤复杂,提取率在千分之一以下,其实用意义并不大。肯德尔马上又转而研究皮质激素的工业性生产。在麦尔克制药公司的支援下,他终于制成了900 g肾上腺皮质激素。药是合成出来了,但只有和他在同一机构从事关节炎研究的亨奇博士申请做临床试验。亨奇博士的关节炎患者得到一天一次肌肉注射100 mg的皮质激素的试验性治疗,结果患者的病状有了明显改善。这距离肯德尔分离出皮质激素的化合物E(后认定就是可的松)已经整整过去8年了。第二年,肯德尔与实施临床试验的亨奇博士以及瑞士的竞争对手一起获得诺贝尔生理学或医学奖。

  黄热病是一种曾广泛流行于西南欧洲沿海地区、美洲大部分地区和西南非洲地区的恶性传染病。蒂勒出生在南非,所以能够深切地感觉到黄热病带给人类的恐惧。蒂勒从开普敦大学毕业后赴美留学,先在哈佛大学学习,然后受邀到黄热病研究中心洛克菲勒研究所继续从事研究。当时,人们普遍认为,除人以外,只有猴子对黄热病病毒具有感受性,所以全部用猴子做实验。由于猴子的数量有限,使得研究进展非常缓慢。蒂勒为了推动黄热病的研究,考虑用价格便宜、数量大的白鼠代替猴子作实验动物。经反复筛选、比较,最后决定采用白鼠脑内注射法使其感染上黄热病。用这种方法,蒂勒获得许多有关黄热病疫苗的第一手资料。在解决了研究手段后,蒂勒又开始研究开发黄热病疫苗。他用各种生物组织细胞做继代培养,了解培养后的病毒的毒性情况,最终得到了人们称之为17D变异株的黄热疫苗。为了保险,他又用鸡的脑组织为17D变异株进行了200代以上的继代培养,确认病原毒性的确不会恢复,这样才彻底完成了黄热病疫苗的研究课题。

  自学生时代起,瓦克斯曼就对放线菌的生态学和分类学产生了兴趣,收集了许多放线菌。一天,他听到有关弗莱明发明青霉素的故事。他想,不知自己收集的放线菌是否具有青霉素那样的抗菌物质?于是他模仿弗莱明的研究程序,先后发现了20多种抗菌物质,其中链霉素对抑制结核菌非常有效。

  克雷布斯首先发现食物在体内是按F、G、A、B、C、D、E这样一个顺序变化的。再仔细了解从A到F这些化学物质,发现E和F之间断了链。如果E和F之间存在一种X物质,那么,这条食物循环反应链就完整了。他马上集中精力,全力寻找X物质。4年后终于查明,X物质就是如今放在饮料中作为酸味添加剂的柠檬酸。他完成了食物的循环链,并且将它命名为柠檬酸循环。克雷布斯的循环理论解释了食物在体内进入柠檬酸循环后,按照A、B、C、D、E、X、F、G的顺序循环反应,最终氧化成二氧化碳和水。他的伟大不仅仅是发现了几个化学物质的变化,而且在于将每一个活的变化整理出来,找出了可以解释动态生命现象的结构。李普曼1932—1939年在丹麦哥本哈根工作时,始终围绕着糖酵解的关键产物——丙酮酸的氧化进行研究。曾证明丙酮酸的氧化和脱羧必须有维生素B1参加。1941—1957年,李普曼在麻省总医院工作,在这里他发现了辅酶A。他经过长时间反复研究后发现:在同ATP偶联的乙酰基传递系统中存在着一种热稳定因子。李普曼预感到有希望发现一种新的辅酶,而且它可能含有B族维生素。他制备了含有这种热稳定因子的纯制剂送给熟悉B族维生素的实验室去分析,并没有找到任何一种已知的B族维生素。李普曼又推测新辅酶很可能含有不久前发现的泛酸。1945年把新辅酶命名为辅酶A(CoA),意思是乙酰化反应的辅酶。从此在糖酵解和三羧酸循环之间架起了一座桥梁。随后围绕辅酶A他又作了大量的工作:研究辅酶A的性质,证明辅酶A在生物体中普遍存在,证明ATP是生化能量的普遍载体,这对阐明各种分解代谢和生物合成起到了重要作用。www.62606.com


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