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循证列传(转)

2019-10-08 23:00  作者:admin 点击:次 

  ——很好的帖子。既有医学认识方法论的阐述,又有丰富的医学史料,值得在《医学哲学与医学史》版块向大家推荐。

  循证医学(Evidence-based Medicine,EBM)作为现代临床医学的“主体思想”已获得广泛认同和实践,被视为21世纪的医学圣经。英国著名医学杂志《柳叶刀》比之为医学实践中的“人类基因组计划”;美国《纽约时报》誉之为“八十个震荡世界的伟大思想之一”;《华盛顿邮报》称之为“医学史上又一最杰出成就,将会彻底改变21 世纪医学模式”。近几十年来,EBM浪潮席卷全球,巨大的影响已经远远超出临床医学,在医学教育、医学科研、卫生管理、医疗卫生政策和医学信息研究等领域都起着主导作用。这一伟大思想作为正式概念是1992年由加拿大McMaster University的David L.Sackett教授为首的一批临床流行病学家正式提出的。然而,正如其他一切伟大的思想和发明,我们可以从悠久的历史长河中找到它的源头。循证医学简言之,是为了回答这一问题:我们施之于患者的诊疗措施究竟是基于什么可靠的理由?其证据何在?提出这一问题是医学发展的必然,它体现了医学的科学属性的严厉性。恰如欧几里得几何学,公理之外,皆须证明。“勾三股四弦五”成就不了几何学,对“斜边平方等于直角边平方之和”的证明,才是几何学的精髓。循证医学正是要努力接近几何学的严谨境界。从证据的原始意义看,人类一切诊疗行为本都是基于“证据”的。原始人对外伤、骨折的处理必是基于既往“有效的”经验;《本草纲目》里海量荒谬的偏方也可能多有原始的“有效”个案记录;中医们言必称之的经典何尝不也是一种证据?问题只在于证据的可靠性。为了得到可靠的证据,人类医学经历了数千年的艰难探索。希波克拉底(Hippocrates,约公元前460年至约前370年),他生活在古希腊伯里克利时代,和传说中的扁鹊差不多时代。是整个古代医学史上三位巨人之首(另两位是盖伦和阿维森纳),后世尊称为“医学之父”。在他的家乡希腊科斯岛上建有希波克拉底博物馆;在月球上有一殒石坑名为希氏坑。这样尊崇的医学史地位是基于什么样的医学贡献呢?希氏学派的“体液学说”是医学史上有代表意义的病理生理学说,统治医界近两千年。这一学说认为疾病乃体内四种体液(血液、黑胆汁、黄胆汁及黏液)失调的结果。在今天看来,这是完全错误的理论。希氏的癫痫病因论,否认其为天遣或超自然力量所致,认为主因乃环境因素、饮食及起居习惯。也仅仅是脱离了巫术和哲学思辨而已,并非是正确的认识。与中医经典完全不同,希氏医学理论至今仍然适用的几乎没有,如果不是个人的兴趣,任何一位现代医生都不必翻阅《希波克拉底文集》。诚然,以其名命名的术语如希氏面容(病危脸容)、希氏指(杵状指)、希氏振荡(液气胸患者的水震荡音)、希氏长凳(辅助固定骨骼的长椅)、希氏盖状绷带等尚沿用至今,这些也并非是什么伟大的贡献。然而,希波克拉底的伟大贡献决不仅仅是他不朽的医学誓言和一些医学箴言。《希波克拉底文集》七十篇,研究者怀疑非尽出希氏之手,但,贯彻其始终的重要原则是一致的,这就是把临床观察置于首位。这种观察是系统的全方位的,力求无遗漏的真确,不仅于患者的症状和体征观察入微,也详细考察了与疾病相关的营养、气候、水土、家族史和流行方式,几乎与现代诊断学的程序完全一致。在《流行病论》里记载了一种热病:“这种热病的患者通常有口腔溃疡、疼痛,生殖器排出物过多,器官内外疼痛且出现肿块,鼠蹊部有肿胀感等症状。双眼水肿、发炎、流泪,眼病呈慢性过程并且有疼痛感。起于眼睑,弥漫到眼的内外,导致很多患者的视力受损。还有出现在其他部位的疮疡,特别多见于生殖器。”这种忠实的记录使我们在两千年之后仍然能对这一病案进行严肃的诊断和鉴别诊断的讨论,比如,它很可能是“白塞氏病”。与之形成鲜明对比的是扁鹊、华佗们流传下来的全部“医案”(如扁鹊见蔡桓公、华佗治督邮等病例),不过是“传说”加文人的想象而已,没有一例可以放在今天进行严肃的病案讨论。可以断言,那些“神迹”均不是真实的临床观察记录,失传的不仅是华佗的医术,他治过的病似乎也失传了。在《气候水土论》里,我们可以看到希氏把视角放大到环境、气候、水土、流行病的精微观察,并且对不同地区进行了对比研究。“与C城相反的是,B城位于夏季白**向北的方位。它能避开较湿热的南风,所以这里的水质相对C城来说比较凉且硬。此地的居民肌肉发达,但身形消瘦。这样看来,他们消化器官的下端容易发生便秘、硬结,上端则比较宽松。并且头部硬而健康,但是,大多有内伤的倾向......这个地区常见的地方病为胸膜炎及其他急性疾病......眼炎这种疾病也困扰着这些居民,这种炎症带来的疼痛生硬而强烈,并且会迅速恶化,导致眼破裂的严重后果。鼻病是30岁之前的居民容易在夏季患上的病,这种病例不多,但通常病情都比较严重。我调查出的其他情况还有:B城的居民性情比较彪悍;他们比其他地方的人寿命更长;若是生了痔疮,既不会化脓,也不会恶化;该地的妇女们,则由于常年饮用硬而冷的水质,身体难以吸收更柔软的水分营养,所以多患有不育症;她们的月经紊乱,表现在量少并且经期异常;孕妇很少流产,但难产的现象则很多;产后奶水比较少,因此不容易抚养婴儿;这些妇女也容易患有产后痨病,这种疾病比较剧烈,严重时甚至会导致内脏肿胀或破裂。儿童易患睾丸水肿,随着年龄的增长,这些水肿会逐渐自然消退。B城的居民们,青春期通常来的比较早”。这种对特定对象群体进行观察,以客观、真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比分析的研究方法叫观察性研究。希波克拉底是第一个把观察性研究引入医学的人,尽管这种研究只能被动观察和如实记录,观察时各种主观客观因素的干扰难以控制,希氏也不会想到通过合理分组、设置对照等手段以减少干扰,更不会懂得现况研究、疾病监测、病例对照研究和队列研究等区别。但,基于观察而不是“想象”的研究成为医学的根本,在希波克拉底之后不绝如缕的继承了下来,并不断发扬光大,成为现代医学的根基。希氏文集的主体就是由这种观察实录构成的,他不轻易进行理论假设。在第一章《古代医学论》里,希氏强调了这一主张:“往往一些试图论述医学的人们,经常把冷、热、干、湿或其他自己想象的东西假设成自己的论述基础,很显然,这是错误的。因为他们不仅简化了疾病和死亡的因果原理,而且还以个性代表共性,将自己从个体病例中假设得出的结论施于普遍病例的诊断中”这一段话直到现在仍然熠熠生辉,含有循证思想的精髓,简直就是针对中医而言的!希氏的不假设,是因为无法用科学的方法来判定假设正确与否。与之相反,中医是大胆假设:阴阳、营卫、六淫,乃至经络穴位等等,凭空结撰,毫无实据,只是单纯的假设,反过来以这种未经证实的假设来悍然指导临床实践。这与希氏的以临床事实观察来指导实践是根本背道而驰的,中西医,从源头就分道扬镳了。希波克拉底死后,医学的发展甚缓。其原因可能有如美国医史学家加里森(Fielding Garrison)所说,“临床之事不再被纪录”。盖伦医学统治了漫长的中世纪,如中医一样,“西医”也染上了“捧经恶习”,经典和权威成了医学先验的“证据”。直到文艺复兴,希波克拉底的思想才恢复光芒。以维萨里为标志,与古老的希波克拉底思想一脉相承,医学从“经书”回归了“事实”。维萨里的伟大贡献与希波克拉底一样,也并不是他的划时代著作《人体的构造》,而是,他宣判了盲目信奉古老学说的死刑,使医学研究回到基于事实的观察上来。中医三千年的历史中,也并非没有基于事实的临床观察。如郭洪《肘后方》中关于沙虱病(恙虫病)、马热颡、猘犬啮人、癞病、天痘、骨蒸尸注(结核)等传染病的描述,真实可靠,突破《内经》《伤寒》的病因和辨证体系,实为难得。可惜的是,这种注重临床事实观察的实证精神如同王清任的《医林改错》一样只是零星的火花,不成气候。中医至金元四家,极端主张以《内经》为宗,认为“不独诸病的源理,可以内经之说解释,即诸病的证候治疗,都可以内经的混沌词句,体察应用。所以诊病不必定病名,只需辨其阴阳虚实寒热,就能开方用药。医道至此,可谓万劫不复。”(陈方之《旧医学之回顾》)此后的中医每况愈下,至李时珍的《本草纲目》,抄书八百余家,毫无临床验证,居然成了旷世经典,实为荒诞。正因为有严格真实的观察,希波克拉底在治疗上偏于“简单被动”,这实际上是一种极度慎重的态度。希波克拉底最早观察到疾病的自愈现象,观察到疾病演变过程的转剧、复发、消散、危象、发作、峰、康复等阶段,尤其是“危象”,往往是预后的转折点,治疗的目的只要顺应疾病的自然过程就可以。在对大多数疾病的病因一无所知的时代,这种老实、审慎的态度极为难得。中医可不是这样,在经典里,几乎对每一种病都有“效验如神”的药方。对药物的迷信,几乎是人类的本性,东西方并无二致。临床医学之父威廉.奥斯勒有名言“对服药的渴求可能是人类区别于动物的最大特征”,所有的传统医学都迎合了这一人性,无限夸大了药物的作用。威廉.奥斯勒已经有所觉醒,他更乐意在教科书中写道“目前没有治疗方法”或“药物治疗的作用有限”。到了循证医学时代,对治疗有效性的怀疑论更被发挥到了极致,它严厉的质疑一切未经严格临床试验检验的治疗的可靠性。循证医学一言以蔽之,它只认“事实”,经过严格检验的“事实”。而这正是希波克拉底医学思想的精髓,我们可以把循证医学的源头追溯到这里。

  希波克拉底将观察性研究引入医学,但是,任何医学本都源自观察,不同之处在于希氏的观察不仅忠实而完备,更重要的是面对因观察而得到的大量“事实”,希氏不或不轻易“假设”,因而,相比于其他传统医学,他的理论体系里的错误可以说是最少的。与之相比,中医则无限滥用类比联想,对“观察”材料做了无数轻率的“假设”。比如《本草纲目》里说孕妇吃了兔肉生的儿子会得“兔唇”,这个著名的理论很有可能最初确实有一个实例:某孕妇生出兔唇儿子,一回想,孕期吃过兔子肉,稍一联想,“假设”就产生了,再一传十十传百,“理论”就产生了。李时珍对此类“理论”无比相信,丝毫不会,也无能力想到可以进行观察性研究(比如病例对照研究)证实之。其他如吃蟹“令子横生”,吃生姜“令儿盈指”,吃鳖“令子项短”,吃雀肉“令子心**乱,不畏羞耻”,吃泥鳅和黄鳝导致“滑胎”等等,均是轻易假设,取象比类必然会导致的荒谬结果。

  但是,观察性研究有其先天的局限性,观察者只能被动的观察,忠实的记录,他无法排除无处不在的各种干扰因素。设立对照,是减少这种干扰的重要方法,就是俗语所说“不怕不识货,就怕货比货”的道理,把这一重要思想引入医学研究的第一人是阿维森纳。

  阿维森纳(Avicenna 980年-1037年),亦称伊本·西纳(Ibn Sina),正版跑狗图每期自动更新,阿拉伯全名为“阿布·阿里·侯赛因·本·阿卜杜拉·本·哈桑·本·阿里·本·西纳”,这个名字的长度比起慈禧太后们的谥号还是差得很远。他是中世纪百科全书式的天才和巨人,据说18岁就掌握了所有门类学科的奥秘,20岁就出版了一本百科全书,在哲学、数学、天文、音乐、医学、文学等领域均可称“家”。但阿维森纳最伟大的成就还是医学,他是伊斯兰的“医学王子”,是和希波克拉底、盖伦比肩的古典医学三巨匠之一。巨著《医典》,集希氏和盖伦医学之大成,直到17世纪的数世纪中,一直被西方国家列为主要的医学教科书。

  与《黄帝内经》的指天画地、海纳百川、吞吐宇宙相比,《医典》要不博大精深得多,它就是一本纯粹的医学教科书。自然,与《黄帝内经》不同,而与希氏盖伦医学相似之处还在于,它的医学理论到今天绝大部分被认为是错误的。但是,阿维森纳做了一个试验,这一试验所包含的思想将比《医典》更足以流传千古。

  阿维森纳为了证明不良环境对生命状态的影响,做了如下试验:把两只体质相同,喂养方式也相同的小羊,放在两个完全不同的环境里圈养,一个生活的平静安逸,另一只却邻狼笼而居。结果:不久,与狼为邻的小羊逐渐消瘦而死去。

  这一试验有力“证明”了不良环境(可以导致恐惧、焦虑、不安等心理状态的环境)对生命状态的影响有时可以是致命的。这一证明之所以是“有力”的,是因为它设立了对照,并强调了受试对象间的可比性:除了环境不同,体质和喂养等条件均同质可比,因此,最后的结果是环境因素导致的这一结论就令人无比信服。

  我们感到遗憾的是,对照这一极其重要的方法并没有在阿维森纳之后得到推而广之,人们只满足于这一方法得出的结论,买椟而还珠,此之谓也。

  在阿维森纳之后三十年左右,在中国宋代的《本草图经》(1061年)里出现了一个类似的“对照试验”:“相传尝试上党人参者,当使二人同走,一人与人参含之,一人不与,度走三五里许,其不含人参者必大喘,含者气息自如”。这一试验设计的很不严密,且是“相传”,未必实施过。与阿维森纳的试验一样,尽管都是孤例,其所包含的通过对照来寻找病因和证明药物疗效的伟大思想是不会永远被蒙蔽于历史的厚尘里的。

  海洋正如天空,浩瀚无垠的神秘对人类有着无穷的诱惑。早在新石器晚期,已有可考证的航海记录。大约一直到十五世纪,航海基本限于沿海岸航行,船员生活状态与沿海居民大致相似,因此,航海并未带来特别的医学问题。

  十五世纪后,资本主义兴起,海外贸易、殖民战争、探险考察等活动日益频繁,与之相伴,航海技术也迎来了大发展,远洋轮船取代传统木船,使得远洋航行成为可能。数月漂泊在无涯无际的大洋深处,卫生、营养、供水、疲劳等带来的医学问题让航海者付出了惨重的代价。海洋、地平线、巨轮,怀乡诗篇里罗曼蒂克的符号,船员眼中却成为“漂流的地狱”。

  1519年,葡萄牙航海家麦哲伦的远洋船队从南美洲东岸出发,在太平洋上漂泊三个月,船员中出现了可怕的怪病,有的牙床破裂,有的流鼻血,有的浑身无力,到达目的地时,200多人只活下35人,对病因则完全摸不着头脑。(不由自主的会有这样的奇想:设若当时的船上有中医在,他们会不会信心满满的辨证出诊断来呢?)

  1577年,在马尾藻海海面上发现一艘漂流的西班牙大帆船,所有的船员都死于怪病。

  这一怪病叫坏血病,被称作“水手的恐惧”和“海上凶神”,其实是一种古老的疾病,希波克拉底的著作里有过记载,在大航海时代才成为可怖的夺命瘟神。坏血病初起时表现为脸色苍白浮肿、软弱无力,然后出现慢性疼痛、皮肤淤斑、鼻衄、内出血、牙齿松软出血甚至脱落,身体逐渐溃疡腐烂,咳嗽、胸痛、呼吸困难,大出血和严重的腹泻使得患者身体极度虚弱,最后在痛苦中死去。自希波克拉底来两千年里,医生对这一怪病的原因有诸多猜测:当时的医学权威布尔哈夫认为坏血病患者的血液稀薄且呈酸性是原因;他的门徒不及乃师,归因于罪恶和魔鬼;更多的医生认为是一种“传染性毒素”,这一观点直到19世纪仍大有市场;俄国医生甚至认为坏血病是由虱子传播的传染病。记载于经典里的疗法虽不少,但并没有真正有效的疗法。病人于绝望之际会本能的寄希望于巫术,许多船员坚信,所有医疗方法都无法治愈坏血病,相反,将自己埋入土中,把土堆至颈部则可治疗坏血病。

  世界第一海军强国英国,受创于坏血病也最惨重。在整个16世纪,英国海军舰员的阵亡率与病死率之比高达1:50。17世纪,每年死于坏血病者高达5000人。18世纪,有一支远征舰队4/5的舰员死于坏血病。英国人意识到“要控制海洋,首先取决于征服航海疾病”。

  与病因相比,尽快找到有效的治疗方法是更迫切的事。经典无济于事,一些零星的记录里却有可供启发的蛛丝马迹。

  1536年法国探险家Jacques Cartier的探险队中24人死于坏血病,其它多人也垂垂待毙。当地印第安人救了他们:教他们饮用一种arbor vitae树叶泡的茶,治好了病危者。这种树叶含有什么物质?

  1617年,一位叫约翰·伍德尔的外科医生在他的《外科医生的伙伴》(The Surgeon’s Mate)中,向英国东印度公司推荐能够预防和治疗坏血病的柠檬汁。他的记载多是逸闻趣事,并不足为实据。

  1734年,开往格陵兰的海船上,一个船员得了严重的坏血病,被他的同伴抛弃在荒岛上,待苏醒后,他不得不用野草充饥,几天后他的坏血病竟奇迹般的好了。这种野草含有arbor vitae树叶里一样的神奇物质吗?

  同在1734年,荷兰作家Johann Bachstrom大胆宣称:“坏血病是纯粹由于完全禁食新鲜的蔬菜和食品,这是单独的主要病因。”作家拍脑袋的断言可靠吗?

  还是1734年,奥地利医生克拉默发现,军中流行坏血病时患病的全是士兵,而军官们则没有。他注意到军官可以吃到水果和蔬菜,而士兵则只能吃面包和豆子。于是,他写了一份报告,提出水果和蔬菜可以预防坏血病。这仍然仅仅是一种猜测。实际上,当局也没人理会他。坏血病依然肆虐于远洋航船、长期困战的战场、监狱、劳工营和修道院中。

  詹姆斯·林德(James Lind,1716年 - 1794年6月13日),是英国皇家海军的一名普通医生,寻找坏血病的有效治疗正是他分内的职责。同时代许多博学的医生热衷于用经典的权威理论来解释坏血病,对他们来讲,只要纸上论兵论的圆,那么,治疗仅是一种对权威的维护或出于兴趣的活动。和非典时期的中医大师们一样,翻经典,拍脑袋,然后自信的列出一长串偏方来。但林德不仅博学,更富有怀疑精神,他从实践观察出发,质疑大量悠久疗法的功效。他在《论坏血病》的序言里写了如下一段:“这对我而言是值得严格调查的课题:我有机会与几位治疗过该疾病的作者磋商,其中我看出有一些错误,有的非常危险且有致命性的后果并已在实践中发生。对我来说,鉴于它们已经产生的明显的致命后果,显然有必要对这些错误加以纠正。但正如消除由时间、习俗和权威所确认的事实或转变观念一样,这不是一件容易的事;因此,为了这个目的,需要展示到目前为止已发表的有关坏血病的详细和公正的观点;并且按年代顺序,查出错误的来源。因此,在这个课题能确定一种清晰而正确的见解之前,必须清除大量的错误思想。”

  1747年,林德在一个偶然的机会发现了克拉默的报告,他可能认可克拉默的建议,但他没有轻易下结论。关键是“证明”,传闻也好,作家豪言也好,土著偏方也好,克拉默的建议也好,必须证明是可靠的,然后才可能推广。

  就在1747年,詹姆斯·林德获得随船出海的机会,在船上,他做了一个著名的试验,这一试验使他永垂史册。这次航行无例外的又出现了很多坏血病人,林德选了12个严重的病例,将之分为6组,大家都吃完全相同的食物:麦片粥、羊肉汤、布丁、饼干、大麦、葡萄干、米饭、甜面包和酒,以此为基础,不同的组别增加不同的食物:罗望子果与酒石酸酸化的大蒜、芥菜、凤仙花、树胶脂和大麦汁的混合物(这可能是传说中有效的药方)、两个橘子和一个柠檬、一夸脱苹果酒、矾(混合酒精和水德硫酸盐)、酸醋、海水等。6天之后,吃橘子和柠檬的两人一人恢复工作能力,另一人强壮到可以做护工,其他人则病情依然。这说明,橘子和柠檬有可能治好坏血病。

  这是人类医学第一个真正对照设计的临床试验,林德似乎不是受了阿维森纳或《本草图经》的启发,我们不必纠结于此。

  此后Lind继续研究,写出了《论坏血病》和《保护海员健康的最有效的方法》等论文来大力推广他的饮食疗法。英国著名探险家库克船长采用了林德的措施,在1768年到1780年间三次远航太平洋中,他的船员无一人丧生于坏血病。

  1794年7月13日,林德逝世。第二年,在英王御医GilbertBlane的大力推动下,英国海军部终于全盘接受林德建议,通令每个海军官兵每天都必须饮用3/4盎斯柠檬汁。效果立竿见影,1796年英国海军中坏血病病例大幅降低,海军战力因之倍增,1797年击败西班牙舰队,从此缔造了大英日不落帝国,英国海军也因此被称为“柠檬人”。英国商业部不信邪,依然自行其是,坏血病在英国商船上也就依然猖獗。直到70年后的1865年,英商业部才规定商船上的海员也必须每天服用柠檬汁。

  柠檬,还有此后陆续知道的莱姆、橘、德国酸菜、白菜、麦芽等,为什么能治疗坏血病?显然,它们含有一种共同的物质,这是什么呢?

  1912年,波兰裔美国科学家卡西米尔·冯克综合前人研究,发表了维生素理论,认为自然食物中有四种物质的缺乏可以导致夜盲症、脚气病、坏血病和佝偻病,这些物质被冯克称为 “维持生命的胺素(Vitamine)”,分别被命名为维生素A、维生素B、维生素C和维生素D。

  1920-1930年代,有机化学家群起研究维生素。1928年匈牙利生化学家Albert Szent-Gyorgyi成功地从牛的副肾腺中分离出1克纯维生素C,并确定其分子式是C6H8O6,他因此获得1932年的诺贝尔医学奖。柠檬、莱姆、橘、德国酸菜、白菜、麦芽,还有印第安人的树叶里,正是含有高量的维生素C。

  1934年,英国化学家沃尔特·诺曼·哈沃斯(Walter Norman Haworth)确定了维生素C的化学结构,并用不同的方法人工合成出维生素C,而获得1937年的诺贝尔化学奖。

  1933年,瑞士化学家Tadeus Reichstein发明了维生素C的工业生产法。这个方法的专利权在1934年被罗氏公司购得,从此维生素C得以大量生产。今天,维生素C是医院最便宜的药物之一,坏血病因此退出历史舞台。

  1959年,美国生化学家J. J. Burns发现人类和灵长类动物之所以会得坏血病,是因为肝中缺乏一种酶L-gulonolactoneoxidase,它是将葡萄糖转化为维生素C的四种必要酶之一。因此人必须从食物中摄取维生素C。而其它的动物都能自身合成维生素C,哺乳动物是在肝中,两栖动物及鱼类则在肾脏中。至此,坏血病更深的病因也彻底搞清楚了。

  从人类和坏血病斗争的历史我们可以看到这样的脉络:对疾病的原始观察记录,通过对照研究找出有效的治疗方法,再找出有效成分,合成化学药物,确定病因和发病机制。这一过程中,无数患者付出了生命,无数医生、科学家付出了智慧和心血,我们无法对他们进行功劳排位。但詹姆斯·林德的对照试验不仅对坏血病,更成为未来循证医学的根本原则,丰功伟绩,不限于坏血病者。


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